Самым опасным врагом Великой Армении являлась держава Селевкидов, не оставлявшая попыток восстановить свое господство над западными странами. В борьбе с Селевкидами Арташес I придерживался проримской ориентации, защищая сторонников Рима.
Среди эллинистических государств, образовавшихся после распада империи Александра Македонского, самым обширным было государство Селевкидов, включавшее в себя почти все азиатские завоевания Александра Македонского. В течение III века до н.э. селевкиды неоднократно пытались захватить Армению. Ервандаканам удалось отстоять свою независимость.
Менуа продолжил успешные действия своего отца в направлении Ассирии. Военная экспансия Урарту развивалась и на западном направлении. В области, отстоящей к западу от Вана и называемой урартийцами Урме (Тарон) и Архи, они сталкиваются с армяноязычными племенами.
Понтийский царь — Митридат VI Эвпатор, враждовавший с Римом и стремившийся вытеснить его из Малой Азии, отправил к Тиграну II послов с предложением заключить союз. Союз с могущественным Понтом был выгоден Армении. Он был скреплен браком между Тиграном II и дочерью Митридата VI Эвпатора Клеопатрой.
При сыне и преемнике Менуа — царе Аргишти I (786 —764гг.), могущество Урарту продолжало расти. Совершив поход вдоль реки Евфрат и укрепив западные границы, Аргишти возвращается в Тутапу с большой добычей и множеством пленных.
Во второй половине IV века до н.э. Армения была разделена Ахеменидами на Великую и Малую Армению.
С начала IV века до н.э. ослабевшая держава Ахеменидов вступила на путь распада.
Армения, как союзник Кира Великого, занимала привилегированное положение в державе Ахеменидов, Однако после воцарения в Персии Дария I Ахеменида положение резко изменилось, Почти все страны, включенные в Персию Ахеменидов, восстали против тирании Дария I.